科學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，NAD＋ 參與人體內(nèi) 60% 以上的新陳代謝反應(yīng)，相對應(yīng)地，NAD+ 也會(huì)隨著人體的新陳代謝不斷被消耗，高強(qiáng)度的壓力環(huán)境和超越人體負(fù)荷的行為無疑會(huì)加劇 NAD+ 的消耗。就像是胰腺中的 NAD+ 減少會(huì)影響胰島素分泌功能，從而引發(fā)糖尿病一樣，隨著卵巢中 NAD+ 的減少，卵巢早衰這一現(xiàn)象便會(huì)隨之出現(xiàn)。因此通過維持女性卵巢細(xì)胞中充足的 NAD+，保持卵巢內(nèi)“細(xì)胞發(fā)電廠”線粒體的能量，能有效抑制并緩解卵巢早衰。
INTRODUCTION TO RELATED DISEASES
1相關(guān)病種介紹
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卵巢功能早衰 (premature ovarian failure,POF) ：是指女性 40 歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢功能衰竭，被認(rèn)為是導(dǎo)致不孕的“不治之癥”。該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指：40 歲以前出現(xiàn)至少 4 個(gè)月以上閉經(jīng), 并有 2 次或以上血 FSH＞40U/L （兩次檢查間隔 1 個(gè)月以上），雌二醇＜73.2pmol/L。這種疾病的發(fā)病率在育齡女性中超過 1%，且近年來呈上升和年輕化趨勢。卵巢早衰對女性生殖健康的兩大威脅主要是雌激素水平降低及生育能力喪失，雌激素水平降低增加了女性患骨質(zhì)疏松和冠心病的危險(xiǎn)。而處于生育期的女性提早閉經(jīng)、生育能力喪失，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理問題。
2研發(fā)現(xiàn)狀：細(xì)胞治療卵巢早衰產(chǎn)品
通過檢索 Cortellis 數(shù)據(jù)庫（截至 2021 年 7 月 15 日），用于治療卵巢早衰的細(xì)胞產(chǎn)品僅 2 個(gè)，目前均未有過交易記錄。
| 藥物名稱 | 原研公司 | 最高臨床階段 |
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allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells 異基因臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 Sclnow Biotechnology |
Sclnow Biotechnology Co Itd | 2期臨床 |
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autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(intrathecal,multiple sclerosis) University of Jordan |
University of Jordan | 2期臨床 |
一項(xiàng)創(chuàng)新的臨床研究對多名卵巢反應(yīng)不良的婦女 (＜40歲 ) 進(jìn)行了自體細(xì)胞卵巢內(nèi)移植。通過血液分離術(shù)分離骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并通過動(dòng)脈導(dǎo)管將其注入一條卵巢動(dòng)脈，治療后卵巢儲備生物標(biāo)志竇卵泡計(jì)數(shù)和抗苗勒管激素的改善率高達(dá) 81.3%，并與循環(huán)生長因子 2 和血小板反應(yīng)蛋白 1 的存在呈正相關(guān)。該研究使 5 例患者懷孕，3 例活產(chǎn)。該項(xiàng)自體細(xì)胞卵巢內(nèi)移植技術(shù)的治療妊娠率為 33.3%。研究表明：表明干細(xì)胞動(dòng)員期間循環(huán)中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對卵巢功能的恢復(fù)也存在積極作用。該臨床研究在通過醫(yī)院倫理審查、國家衛(wèi)計(jì)委備案后，成為我國實(shí)行干細(xì)胞臨床研究備案制度后首批備案的8個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目之一，在南京鼓樓醫(yī)院正式開展。
3傳統(tǒng)療法
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對卵巢早衰的治療主要是激素替代療法，誘導(dǎo)排卵及其應(yīng)用免疫抑制劑，雖然有一定的療效，但是存在停藥后復(fù)發(fā)的尷尬困境，并且服用激素藥物對患者身體會(huì)造成一定的副作用，而且對于患有子宮肌瘤、血栓等疾病的患者并不適合激素替代療法。
4NAD+ 的作用
5NAD+ 治療卵巢早衰作用機(jī)制
NAD+ 存在于每一個(gè)人體細(xì)胞中，且在其中具有多項(xiàng)功能：為新陳代謝提供能量、組建新的細(xì)胞成分、抵抗自由基、修復(fù) DNA 損傷和傳遞信號。在研究過程中發(fā)現(xiàn)：NAD+ 作為喚醒細(xì)胞年輕化的重要因素，于女性卵巢細(xì)胞上也有著極為顯著的活化作用。在抗衰實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對出現(xiàn)早衰狀況的卵巢進(jìn)行了模擬治療，結(jié)果顯示，補(bǔ)充 NAD+ 能在短時(shí)間內(nèi)改變卵巢的狀態(tài)，長時(shí)間堅(jiān)持使用則能逐步改善卵巢早衰的癥狀。
6天歲生物 NAD+ 治療卵巢早衰藥物技術(shù)路線
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煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是多種細(xì)胞代謝過程的關(guān)鍵輔助因子，在維持線粒體穩(wěn)態(tài)和基因組穩(wěn)定方面起著至關(guān)重要的作用。多個(gè)研究表明卵巢中 NAD+ 水平隨著年齡的增長而下降，而通過補(bǔ)充 NAD+ 前體(如 NR 或煙酰胺單核苷酸(NMN)) 來提高 NAD +水平，可以通過增強(qiáng)線粒體功能來提高卵巢 NAD+ 水平并改善卵巢衰老。
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天歲生物在研究中發(fā)現(xiàn)，IDO1 和 QPRT 的缺失導(dǎo)致中年小鼠卵巢 NAD+ 水平下降，從而加速卵巢衰老，天歲研究首先利用 WB 確定 IDO1 和 QPRT 在卵巢中均有表達(dá)，隨后利用 CRISP/Cas9 技術(shù)構(gòu)建了 IDO1 和 QPRT 敲除小鼠，并采用 Sanger 測序確認(rèn)小鼠基因型。隨著年齡的增長，測定 WT、IDO1?/? 和 QPRT?/? 小鼠卵巢中 NAD+ 的水平。結(jié)果表明，與對照小鼠相比，8 個(gè)月大的 IDO1?/? 和 QPRT?/? 小鼠卵巢和分離顆粒細(xì)胞的 NAD+ 含量明顯下降。
此外，生育能力測試顯示，從中年開始 IDO1?/? 和 QPRT?/? 小鼠的每只雌性幼崽的平均數(shù)量低于 WT 對照組。這些結(jié)果表明，NAD+ 從頭合成途徑的破壞會(huì)影響中年雌性小鼠的生育能力，也就是說 NAD+ 的從頭合成途徑對于維持中年小鼠卵巢 NAD+ 水平至關(guān)重要。
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